Seis anos depois dos eventos ocorridos nas Montanhas Arklay e na cidade de Raccoon em 1998, Leon S. Kennedy agora se tornou um agente especial sob a jurisdição do Presidente dos Estados Unidos, e está na Espanha com a missão de resgatar Ashley Graham, a filha do presidente, seqüestrada por um grupo terrorista desconhecido. Contudo, Leon descobre que tal grupo chamado "Los Illuminados" é um culto religioso, que utiliza um estranho tipo de parasitas antigos conhecidos como “Las Plagas” (As Pragas) que transformam as pessoas em assassinos alucinados, os “Ganados”, controlados mentalmente por Osmund Saddler, o misterioso líder da seita. Agora, Leon precisa evitar que essa nova ameaça se espalhe pelo mundo.
